ชื่อ "อุดรพิทยานุกูล" มีปรากฏครั้งแรกในใบบอกมณฑลอุดรที่ 121/1207 ลงวันที่ 9 ตุลาคม ร.ศ.121 ที่พระวงศ์เธอ พระองค์เจ้าวัฒนา ข้าหลวงเทศาภิบาลสำเร็จราชการมณฑลอุดร กราบทูลสมเด็จกรมพระยาดำรงราชานุภาพ เสนาบดีกระทรวงมหาดไทย เรื่องขอถวายพระราชกุศลในการจัดสร้างโรงเรียนหนังสือไทยบ้านหมากแข้ง

ช่วงที่ 1 : จากโรงเรียนหนังสือไทย สู่ โรงเรียนประจำมณฑล

โรงเรียนหนังสือไทยที่แต่เดิมพระเจ้าน้องยาเธอ กรมหลวงประจักษ์ศิลปาคม (ในขณะนั้น) ทรงสร้างไว้นั้นเกิดเพลิงไหม้ การฝึกสอนนักเรียนต้องอาศัยสอนอยู่ที่เรือนพักข้าราชการ พระองค์เจ้าวัฒนาจึงได้โปรดให้พนักงานจัดสร้างโรงเรียนขึ้นที่ด้านเหนือที่ว่าการมณฑลข้างวัดมัชฌิมาวาส เป็นอาคารหนึ่งหลัง ยาว 10 วา 2 ศอก กว้าง 4 วา พื้นกระดาน ฝากระดานมุงแฝก

ครั้นวันที่ 20 กันยายน ร.ศ.121 พระองค์ได้อาราธนาพระสงฆ์ 7 รูป เจริญพระพุทธมนต์ แล้วในวันรุ่งขึ้น ได้เสด็จไปทรงบาตรเป็นการฉลองโรงเรียน โดยพระวงศ์เธอ พระองค์เจ้าวัฒนา ได้ประทานนามโรงเรียนนี้ว่า "โรงเรียนอุดรพิทยานุกูล" และได้เปิดสอนนักเรียน ตั้งแต่วันที่ 21 กันยายน ร.ศ.121 (พุทธศักราช 2445) เป็นต้นมา

ในโอกาสเดียวกัน ข้าราชการ พ่อค้า ราษฎร ได้พร้อมใจกันออกเงินบำรุงอุดหนุนซื้อเครื่องเล่าเรียน วัสดุใช้สอยในโรงเรียน และเป็นค่าจ้างครูสำหรับสอนนักเรียน รวมเงิน 1,146 บาท 24 อัฐ ผู้ที่ออกทรัพย์ได้พร้อมใจกันขอพระราชทานถวายเป็นพระราชกุศลแด่พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 และพระองค์ทรงอนุโมทนาในการกุศลนี้ และได้ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่ม 19 หน้า 739 ฉบับวันที่ 14 ธันวาคม ร.ศ. 121 นอกจากนี้ ยังปรากฏหลักฐานที่มีการออกทรัพย์และบริจาคทรัพย์เพื่อบำรุงโรงเรียนเรื่อยมา ทั้งใน ร.ศ. 126 ร.ศ. 129 และใน พ.ศ. 2469 เป็นต้น

ช่วงที่ 2 (พ.ศ. 2477 - 2510) : ศรีสุขสุขีแล้ว เพริศแพร้วพิทยา

เวลาล่วงเลยมาจนถึงต้นปีพุทธศักราช 2477 โรงเรียนอุดรพิทยานุกูลได้รับอนุญาตให้เปิดสอนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 7 และ 8 ถือเป็นโรงเรียนแห่งแรกในภาคตะวันออกเฉียงเหนือที่เปิดสอนระดับดังกล่าว ทั้งนี้ ก็โดยการผลักดันของ ม.ล.มานิจ ชุมสาย ศึกษาธิการภาคและครูใหญ่ในขณะนั้น

เมื่อเวลาผ่านไปสถานที่เรียนเริ่มคับแคบจึงได้ย้ายมาอยู่ที่ตั้งปัจจุบันนี้

เมื่อวันที่ 18 กรกฎาคม 2478 มีการสร้างอาคารเรียนหลังแรก เป็นอาคารไม้ใต้ถุนโล่ง ลักษณะเป็นรูปตัวอี สร้างอาคารไม้ 2 ชั้นจำนวน 8 ห้องเรียน โรงฝึกพลศึกษา อาคารห้องสมุด อาคารสังคม และดนตรี หอประชุม และโรงอาหาร (ทั้งหมดนี้รื้อถอนไปหมดแล้วในช่วงต่อมา)

ช่วงที่ 3 (พ.ศ. 2511 - 2520) : สู่ความทันสมัย ก้าวไกลการศึกษา พัฒนาวิชาชีพ

ช่วงนี้โรงเรียนเริ่มใช้หลักสูตรโครงการโรงเรียนมัธยมแบบประสม - Comprehensive School(คมส.) แบบ 1 รุ่นที่ 2 (ปีการศึกษา 2511) ในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ตามโครงการพัฒนาการของกระทรวงศึกษาธิการ ทำให้ได้รับงบประมาณเพื่อก่อสร้างและปรับปรุงอาคารสถานที่ ให้เอื้อต่อการเรียนการสอนทางด้านวิชาชีพ มีการสร้างอาคารเพิ่ม เช่น อาคารวิทยาศาสตร์และห้องสมุด (อาคาร 5 เดิม) อาคารธุรกิจศึกษา (อาคาร 2) โรงฝึกพลศึกษา โรงฝึกงานช่างทั่วไป ช่างเขียนแบบ ช่างไฟฟ้าวิทยุ ช่างยนต์และช่างกล (กลุ่มอาคารโรงฝึกงานในปัจจุบัน) รวมทั้งบ้านพักครูและเจ้าหน้าที่ นอกจากนี้ มีการสร้างห้องสุขาเพิ่มเติม และปรับปรุงรั้วและประตูโรงเรียนอีกด้วย มีการสร้างอาคารเรียน 4 ชั้น 24 ห้องเรียน (อาคาร 4 ในปัจจุบัน) โดยได้ดำเนินการก่อสร้างเป็น 2 ตอน ครึ่งแรกสร้างเสร็จในปี พ.ศ. 2518 ครึ่งหลังสร้างเสร็จในปี พ.ศ. 2520

โดยเฉพาะในปี พ.ศ. 2518 นี้เองโรงเรียนได้รับความกรุณาจากกระทรวงมหาดไทยยกที่ดินบริเวณบ้านพักอัยการพิเศษประจำ เขต 4 เนื้อที่ 6 ไร่ 1 งาน 50 ตารางวา ด้านทิศตะวันตกของโรงเรียน เพื่อขยายบริเวณที่จะปรับปรุงเป็นสนามกีฬาระดับมาตรฐาน จากนั้น ได้ปรับปรุงและสร้างสนามบาสเก็ตบอล อัฒจันทร์เชียร์ และสร้างหลังคาสำหรับทางเดินเชื่อม ระหว่างอาคารเรียนตามลำดับ

ช่วงที่ 4 (พ.ศ. 2521 - 2542) : ยุคแห่งพระกรุณา คุณธรรมนำหน้า วิชาตามหลัง

ได้ดำเนินการสร้างอาคารสหกรณ์โดยได้รับการอนุเคราะห์เงินบริจาคสมทบส่วนหนึ่งจากคณะครู-อาจารย์ และ ผู้ปกครองนักเรีย รวมทั้งอาคารธรรมสถาน หลวงปู่ขาว อนาลโย ซึ่งเป็นอาคารธรรมสถานหลังแรกของประเทศไทยที่สร้างในสถานศึกษาตามนโยบายนำวัดและศาสนาเข้ามาสู่โรงเรียน โดยได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระนางเจ้าฯพระบรมราชินีนาถ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯพระราชทานแบบแปลนให้แก่ทางโรงเรียน และพระราชทานนามพระพุทธรูปองค์ประธานแห่งธรรมสถานนี้ว่า "พระพุทธศรีอุดรมงคล ทศพลธรรมะประภัสสร"

ในช่วงนี้มีการสร้างอาคาร "รัตนโกสินทร์สมโภช 2525" ขึ้น และได้มีการจัดสร้างสนามหญ้าและสวนหย่อมขนาดใหญ่หน้าอาคารรัตนโกสินทร์สมโภชฯ ในบริเวณอาคารไม้รูปตัว อี ที่ถูกรื้อถอนย้ายไปปลูกสร้างใหม่ (อาคาร 3 ในปัจจุบัน) และได้จัดสร้างอาคารอเนกประสงค์เพื่อใช้ เป็นอาคารห้องสมุดและหอประชุม แล้วเสร็จใน พ.ศ. 2531

ช่วงนี้มีการสร้างอัฒจรรย์ขนาดใหญ่ด้านทิศตะวันตก และติดตั้งหลอดไฟสปอตไลท์รอบสนามฟุตบอล สร้างทางเดินระหว่างอาคารเพิ่มเติม พ.ศ. 2533 ได้งบประมาณก่อสร้างอาคารอาคาร 6 ในปัจจุบัน ตั้งอยู่ทางด้านตะวันออกตามแนวรั้วโรงเรียน ด้านถนนอุดรพิทย์ ท้ายที่สุดของช่วงนี้ ได้ก่อสร้างอาคารศูนย์กีฬาแบบมาตรฐาน ในบริเวณอาคารเกษตรและอาคาร คหกรรมเดิม

ช่วงที่ 5 (พ.ศ. 2543 - ปัจจุบัน) : ศตวรรษแห่งปัญญา อนุสรณ์แห่งประชา อุดรพิทยานุกูล

พ.ศ. 2544 โรงเรียนจัดงานฉลอง "100 ปี อุดรพิทยานุกูล" อย่างยิ่งใหญ่ มีการสร้างอาคารโรงอาหารแห่งที่สอง บริเวณหลังโรงฝึกพลศึกษา

พ.ศ. 2547 ก่อสร้างอาคารเรียนสามชั้น บริเวณสนามเทนนิสด้านทิศเหนือ ให้ชื่อว่า "อาคาร 100 ปี อุดรพิทยานุกูล" โดยศิษย์เก่า ศิษย์ปัจจุบัน ร่วมกันสมทบทุนก่อสร้าง หลังจากนี้ ได้มีการรื้อถอนอาคาร 5 และสร้างอาคารเรียนสามชั้น เป็นอาคารวิทยาศาสตร์ เริ่มใช้ปีการศึกษา 2549 นอกจากนี้ ยังมีการปรับปรุงทางเดินระหว่างอาคาร ถนนทางเข้า-ออกโรงเรียน และสร้างที่จอดรถเพิ่มเติม รวมทั้งปรับปรุงภูมิทัศน์ศาลพระภูมิประจำโรงเรียน

พ.ศ. 2550-2551 ได้ปรับปรุงโรงอาหารใหม่ให้เป็นโรงอาหารสองชั้น ปรับปรุงอัฒจรรย์เชียร์และปะรำพิธีบริเวณสนามฟุตบอลแล้ว และล่าสุด ในปี 2552 ก็ได้จัดสร้างอาคารเรียนหลังใหม่ คืออาคาร 8 (อาคารเฉลิมพระเกียรติ 80 พรรษา) ตั้งอยู่หลังอาคาร 5 ทางประตูด้านทิศตะวันออก บนสระมรกตเดิม เพื่อรองรับจำนวนนักเรียนที่มากขึ้นในปัจจุบัน และสร้างอาคารเพิ่มเติมข้างอาคารอเนกประสงค์ แทนที่ร้านค้าสหกรณ์โรงเรียน เพื่อใช้เป็นสำนักงานของสหกรณ์ออมทรัพย์เสมาธรรมจักร

พ.ศ. 2556 โรงเรียนจัดงานฉลอง "111 ปี อุดรพิทยานุกูล" อย่างยิ่งใหญ่และได้จัดตั้งมูลนิธิ "111ปีอุดรพิทย์เพื่อการศึกษา"ภายใต้การนำของ ฯพณฯ อำนาจ ผการัตน์ อดีตผู้ว่าราชการจังหวัดอุดรธานี นายประยูร ธีระพงษ์ อดีตผู้อำนวยการโรงเรียนอุดรพิทยานุกูล และนายวัชรินทร์ ศรีบุรินทร์ ผู้อำนวยการโรงเรียนอุดรพิทยานุกูลในขณะนั้น